Author: CATHERINE.. PAYEN CHAMPENOISPublisher:
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METHODOLOGIE DES ESSAIS DE PHASE II EN CANCEROLOGIE
Author: CATHERINE.. PAYEN CHAMPENOISPublisher:
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Méthodologie et qualité du reporting des études en oncologie (essais de phase II et études observationnelles)
Author: Romain RivoirardPublisher:
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Le cancer demeure en France un problème majeur de santé publique : Cette pathologie reste la principale cause de mortalité, avec près de 150 000 décès chaque année. Afin de lutter contre cette maladie, le plan cancer 2014-2019 a posé comme objectif de développer la recherche clinique, en incluant dès 2019 au moins 50 000 patients par an dans des essais thérapeutiques. La recherche clinique en oncologie est en plein essor depuis l'avènement de thérapies telles que les thérapies moléculaires ciblées ou l'immunothérapie. Le nombre de nouveaux médicaments en développement en oncologie a augmenté de façon exponentielle depuis les années 2000. Il en découle un accroissement important du nombre de publications d'études en oncologie. L'analyse d'une étude n'est possible que si son schéma expérimental, sa réalisation et ses conditions d'analyse sont clairement décrits dans l'article publié. Le reporting est le fait de décrire dans une publication toutes les actions, notamment d'ordre méthodologiques, réalisées au cours de l'étude. 5 revues systématiques de la littérature ont été réalisées afin d'analyser le reporting des articles d'études en oncologie. La première étude a objectivé que la littérature était pauvre en articles analysant le reporting des études observationnelles (2% des publications) et que le reporting intrinsèque des revues systématiques récentes portant sur le sujet était exhaustif (score OQSR moyen (2010-2014) = 10, écart-type =2). 826 articles d'études ont été analysés dans la deuxième revue systématique, dont 84.5% d'études observationnelles. Les reporting des variables et du critère de jugement principal étaient clairs, respectivement dans 100% et 85.2% des cas. Une discordance de reporting pour le test statistique principal utilisé, entre les parties Méthodes et Résultats, a été identifié dans 23 articles. La troisième revue systématique a mis un évidence un manque de données sur le reporting des essais de phase II en oncologie (13 articles) et 3 scores d'évaluation du reporting avaient été décrits : score OQS, score KMS et score d'index de qualité. 557 publications d'essais de phase II ont été étudiées dans la quatrième revue systématique. Le score de reporting KMS était égal à 0, 1, 2, 3 respectivement pour 3,9%, 21,4%, 48,5% et 26,2% articles. En analyse multivariée, les 3 variables associées à la valeur du score KMS étaient : Le reporting clair du design statistique (OR = 2.22; IC 95% [1.36-3.65] ; p
Contribuer à l'amélioration du ciblage thérapeutique en oncologie par une nouvelle méthodologie des essais de phase II
Author: Caroline Tournoux-FaconPublisher:
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On constate que la majorité des essais de phase III, conduits après des essais de phase II pourtant prometteurs, sont “négatifs”, la nouvelle thérapeutique se révélant finalement trop toxique ou insuffisamment efficace. L'hétérogénéité de la population participant aux différentes phases de développement est une explication. Elle induirait une estimation erronée de la toxicité et, par dilution de l'effet traitement, conduirait à arrêter l'évaluation thérapeutique alors que peut être un sous-ensemble de cette population, définie à partir d'une caractéristique particulière, pourrait en bénéficier.Dans cette thèse, nous proposons dans un premier temps une réflexion sur les aspects méthodologiques des essais de phase II qui permettraient d'améliorer l'identification précoce des thérapeutiques toxiques et des populations les plus sensibles et donc de ne planifier des essais de phase III que sur des populations encore mieux ciblées. Dans un second temps, nous présentons une nouvelle méthodologie d'essai de phase II que nous avons développée pour prendre en compte l'hétérogénéité de la population et son intérêt en pratique clinique courante. Avec cette méthode, qui est une extension du plan de Fleming à deux étapes, le développement des médicaments est moins fréquemment arrêté pour la population entière et moins de patients non sensibles à la nouvelle thérapeutique sont exposés à des molécules potentiellement toxiques, durant l'étape 2 de l'essai de phase II ou plus tard lors de l'essai de phase III.
Méthodes biostatiques appliquées a la recherche clinique en cancérologie
Author: Andrew KramarPublisher: John Libbey Eurotext
ISBN: 2742012710
Category : Medical
Languages : fr
Pages : 401
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En cancérologie, les méthodes statistiques sont utilisées pour résumer l’information fournie par la collecte de données issues d’études cliniques ou observationnelles, que ce soit pour l’évaluation d’un nouveau test diagnostique, d’une nouvelle stratégie de traitement, de facteurs de risque ou de facteurs pronostiques. Pour comprendre ces méthodes, il est nécessaire de connaître la population à laquelle on s’adresse, les conditions dans lesquelles les résultats ont été obtenus et si leur interprétation est correcte. Les statisticiens des centres de lutte contre le cancer sont confrontés à des questions demandant des analyses de plus en plus sophistiquées. Ce livre a pour objectif d’expliquer les méthodes biostatistiques les plus couramment utilisées en cancérologie. Les auteurs rassemblent les notions préliminaires pour appréhender la variabilité statistique et les statistiques descriptives avant de passer à la spécificité de la cancérologie. La présentation des tests d’hypothèses permettra au lecteur de bien intégrer les démarches nécessaires pour planifier une étude clinique. Sont exposés les aspects pratiques essentiels à la rédaction d’un plan d’analyse statistique et d’un rapport statistique, ainsi que les outils nécessaires pour entreprendre les analyses statistiques. Les domaines d’émergence (statistiques bayésiennes, essais phase 0, génomique et génétique) ne sont pas en reste. Illustré de nombreux exemples, cet ouvrage permettra de mieux situer les exigences statistiques par rapport à l’évaluation des projets de recherche en cancérologie et sera un guide de référence pour les statisticiens travaillant dans tous les domaines de l’oncologie.
Les essais cliniques de phase 1 en cancérologie
Author: Fabienne Le GacPublisher:
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Languages : fr
Pages : 51
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Partant du principe que l'efficacité et la toxicité augmentent avec la dose, un essai clinique de phase 1 en cancérologie visera à déterminer la dose maximale tolérable (DMT) du cytoxique en recherchant l'apparition de toxicités limitantes (TL). De nombreuses méthodologies ont été proposées. La méthode 3+3 reste la plus représentée malgré son manque de précision pour déterminer la DMT et sa tendance à inclure de nombreux patients à des doses inefficaces. Nous proposons ici une nouvelle méthodologie, le schéma pyramidal. Cette méthode algorithmique prévoit d'inclure N patients à chaque palier de dose n°N. MÉTHODE : Le schéma pyramidal a été comparé à la méthode 3+3 par simulation par événements discrets. Les critères d'efficacité des méthodes étaient la capacité à déterminer la DMT, le nombre de patients nécessaires à la réalisation de l'essai, le mombre de patients traités à des doses infra- et supra-thérapeutiques et le nombre de TL observées par essai. RÉSULTATS : Aucune des méthodologies ne s'est révélée être la plus efficace en réunissant tous les critères d'évaluation pour l'ensemble des scenarii envisagés. La méthode pyramidale a présenté de meilleures performances dans la majorité des cas pour sa capacité à s'arrêter à la DMT, à inclure moins de patients et à traiter moins de patients à des doses infra-thérapeutiques. Cette étude de simulation suggère qu'à chaque médicament et à chaque maladie, il existe une méthodologie optimale pour atteindre les objectifs des essais de phase 1 en cancérologie. La simulation par événements discrets est un outil flexible et facilement accessible permettant d'étudier les méthodes les plus appropriées à mettre en oeuvre.
Méthodes Biostatistiques appliquées à la recherche clinique en cancérologie
Author: Sophie GourgouPublisher: John Libbey Eurotext
ISBN: 274201697X
Category : Medical
Languages : fr
Pages : 515
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Une nouvelle édition actualisée et enrichie du guide de référence des investigateurs d'études et d'essais cliniques en cancérologie. Un outil indispensable : - pour mieux situer les exigences statistiques (hypothèses et analyses) lors de l’élaboration de projets de recherche en cancérologie ; - pour mesurer les stratégies thérapeutiques. Nos 3 coordonnateurs, Sophie Gourgou, Xavier Paoletti et Simone Mathoulin-Pélissier, ont réussi à rassembler les auteurs les plus aguerris pour ce nouvel opus, destiné aux biostatisticiens, cliniciens, biologistes, pharmaciens, datamanagers, étudiants impliqués dans le domaine de la cancérologie
Méthodes statistiques pour les essais de phase I/II de thérapies moléculaires ciblées en cancérologie
Author: Maria Athina AltzerinakouPublisher:
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Languages : fr
Pages : 0
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Les essais cliniques de phase I en cancérologie permettent d'identifier la dose optimale (DO), définie comme la dose maximale tolérée (DMT). Les approches conventionnelles de recherche de dose reposent uniquement sur les événements de toxicité observés au cours du premier cycle de traitement. Le développement des thérapies moléculaires ciblées (TMC), habituellement administrées sur de longues périodes, a remis en question cet objectif. Considérer uniquement le premier cycle de traitement n'est pas suffisant. De plus, comme l'activité n'augmente pas nécessairement de façon monotone avec la dose, la toxicité et l'activité doivent être prises en compte pour identifier la DO. Récemment, les biomarqueurs continus sont de plus en plus utilisés pour mesurer l'activité.L'objectif de cette thèse était de proposer et d'évaluer des designs adaptatifs pour identifier la DO. Nous avons développé deux designs de recherche de dose, basés sur une modélisation conjointe des mesures longitudinales de l'activité des biomarqueurs et de la première toxicité dose-limitante (DLT), avec un effet aléatoire partagé. En utilisant des propriétés de distribution normales asymétriques, l'estimation reposait sur la vraisemblance sans approximation ce qui est une propriété importante dans le cas de petits échantillons qui sont souvent disponibles dans ces essais. La DMT est associée à un certain risque cumulé de DLT sur un nombre prédéfini de cycles de traitement. La DO a été définie comme la dose la moins toxique parmi les doses actives, sous la contrainte de ne pas dépasser la DMT. Le second design étendait cette approche pour les cas d'une relation dose-activité qui pouvait atteindre un plateau. Un modèle à changement de pente a été implémenté. Nous avons évalué les performances des designs avec des études de simulations en étudiant plusieurs scénarios et divers degrés d'erreur de spécification des modèles.Finalement, nous avons effectué une analyse de 27 études des TMCs de phase I, en tant que monothérapie. Les études ont été réalisées par l'Institut National du Cancer. L'objectif principal était d'estimer le risque par cycle et l'incidence cumulative de la toxicité sévère, jusqu'à six cycles. Les analyses ont été effectuées séparément pour différents sous-groupes de doses, ainsi que pour les toxicités hématologiques et non-hématologiques.
Méthodologie des essais de phase précose en cancérologie
Author: Emmanuel ChamoreyPublisher:
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Languages : en
Pages : 252
Book Description
In cancer research, the objectives of phase 1 studies are the estimation of the toxicity to define the Maximal Tolerated Dose and the Recommended Dose as well as the study of the pharmacology of the tested molecule. The evolution of anticancer treatments, the pharmacology and the progress of the biostatistics modified the methodological approach of these studies. We can include these studies under the generic name of early-phase clinical trial represented by: - phase 1 studies, - phase 0 studies, to study very prematurely molecules, - phase 1/2 studies which bring to light the dose maximizing the efficacy under restrictive toxicity conditions. The objective of our work is in a first part, to review the methodological evolution and the contribution of the pharmacology in the early-phase clinical trial in cancer research. We show that the methodology of the early-phase clinical trial evolved with the therapeutic innovations. We present the various traditional designs still very used nowadays. The evolution of these designs by the use of adapted statistical models, by the better use of the pharmacology or to answer the specific methodological requirements of the targeted therapies. We also describe the recent approaches as the phase 0 trial or the hybrid phase 1/2 trial. To finish by designs of molecules combination, the complexity of which is far from being resolved. The second part of this work illustrates these theoretical considerations by a series of studies of early-phase clinical trial published previously by our team or in the course of development. Six studies are presented. They seem to be representative of a part of design exposed in the theoretical part.
Adaptation des designs de phase II en cancérologie à un critère de jugement censuré
Author: Lisa BelinPublisher:
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Languages : fr
Pages : 0
Book Description
La phase II d'un essai clinique représente une étape importante de l'évaluation d'une thérapeutique. Il s'agit d'une étape de sélection ayant pour objectif d'identifier les traitements efficaces, qui seront évalués de manière comparative en phase III, et ceux qui, jugés inefficaces seront abandonnés. Le choix du critère de jugement et la règle de décision sont les éléments essentiels de cette étape de l'essai clinique. En cancérologie, le critère de jugement est principalement de nature binaire (réponse au traitement). Cependant, depuis quelques années, les essais de phase II considèrent également les délais d'événement censurés ou non (délai de survie sans progression). Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à ces deux types de critères dans le cas de plans d'expérience à deux étapes comportant une possibilité d'arrêt précoce pour futilité. Les conditions réelles des phases II voient souvent la réalisation pratique de l'essai s'écarter du protocole défini a priori. Les cas les plus fréquents sont l'impossibilité d'évaluer le patient (liée par exemple à un événement intercurrent) ou la réalisation d'un suivi trop court. L'objectif de ce travail de thèse était d'évaluer les répercussions entrainées par ces modifications et de proposer des solutions alternatives. Ce travail comporte deux parties principales. Dans la première partie, nous traitons d'un critère de jugement binaire avec patients non évaluables ; dans la seconde d'un critère censuré avec un suivi plus court. Lorsque le critère de jugement est binaire, le plan d'expérience dit « de Simon » est le plus souvent utilisé. Mais ce plan d'expérience nécessite que la réponse de tous les sujets inclus soit connue au temps d'intérêt clinique choisi. En conséquence, comment devons-nous analyser les résultats de l'essai lorsque certains patients sont non évaluables et quelles sont les conséquences sur les caractéristiques opérationnelles de ce plan ? Plusieurs stratégies ont été envisagées (exclusion, remplacement ou considération des patients non évaluables comme des échecs), l'étude de simulation que nous avons réalisée dans le cadre de ce travail montre qu'aucune de ces stratégies ne permet de respecter les risques de première et de seconde espèce fixés a priori. Pour pallier à ces défaillances, nous avons proposé une stratégie dite de « sauvetage » qui repose sur une reconstruction du plan de Simon à partir des probabilités de réponse sous les hypothèses nulle et alternative sachant que le patient est évaluable. Les résultats de nos études de simulations montrent que cette stratégie permet de minimiser les déviations aux risques de première et de seconde espèce alors qu'il y a moins d'information que planifiée dans l'essai. Depuis la dernière décennie, de nombreux schémas considérant les délais d'événement ont été développés. En pratique, l'approche naïve estime la survie sans progression par un taux brut à un temps fixé et utilise un schéma de Simon pour établir une règle de décision. Case et Morgan ont proposé en 2003 un plan d'expérience comparant les taux de survie sans progression estimés à un temps choisi. Considérant l'ensemble du suivi, Kwak et al. (2013) ont proposé d'utiliser la statistique dite du one-sample log-rank pour comparer la courbe de survie sans progression observée à une courbe théorique. Ce dernier schéma permet d'intégrer le maximum d'information disponible et ainsi d'inclure moins de patients pour tester les mêmes hypothèses. Ce plan d'expérience nécessite cependant un suivi de tous les patients de leur inclusion jusqu'à la fin de l'essai. Cette hypothèse semble peu réaliste ; en conséquence, nous avons proposé une nouvelle stratégie basée sur une modification du schéma de Kwak pour un suivi réduit. (...).
Essai clinique international de phase I/II en oncologie
Author: Marion AutourPublisher:
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Languages : fr
Pages : 98
Book Description
Tout au long de sa vie, le médicament est régi par des réglementations internationales. La recherche biomédicale, particulièrement, requiert le suivi des règles très strictes, depuis la demande d’autorisation d’essai clinique des autorités compétentes et des comités d’éthique, à la soumission des données par autorisation de mise sur le marché. L’étude clinique CL1-78454-001 est un essai de phase I/II international, multicentrique, ouvert, et non-randomisé, d’escalade de dose et d’évaluation de l’efficacité de la molécule S78454 ou abexinostat, inhibiteur d’histone dé-acétylase. A travers cette étude, la tolérance, le profil de sécurité initial, et la dose maximale tolérée de ce médicament expérimental seront déterminés, et des informations préliminaires sur l’activité anti-tumorale dans le lymphome de Hodgkin, le lymphome non Hodgkinien, et la leucémie lymphoïde chronique seront recueillies. La phase I permettra notamment de définir le schéma de prise optimal et la dose associée qui seront étudiés ensuite, lors de la phase II. Ce mémoire a pour objectif de présenter la réalisation de cet essai clinique de phase I/II en cancérologie dans son contexte organisationnel, réglementaire et clinique, en détaillant les étapes de la vie et du développement d’un médicament, les différents acteurs prenant part à la recherche clinique et les lois la régissant, ainsi que la physiopathologie et la prise en charge usuelle des hémopathies malignes traitées dans le cadre de cet essai.