Etudes structurales par RMN d'une protéine impliquée dans la répression catabolique des sucres et d'un complexe drogue-ADN PDF Download
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Book Description
La structure en solution de B. subtilis Crh, une protéine du system de répression catabolique a été déterminée par RMN. Crh possède une importante identité de séquence avec HPr, une phosphoprotéine du système phosphoénolpyruvate (PEP) : carbohydrate phosphotransférase également impliquée dans la régulation catabolique des sucres chez les bactéries à Gram +. Nous avons montré que Crh forme un mélange monomère/dimère alors que HPr est monomérique. Une attribution complète de la forme monomérique de Crh a été obtenue ainsi que 60 % des résonances du squelette peptidique du dimère ; permettant l'identification de l'interface du dimère par cartographie des déplacements chimiques. Les structures des monomères de Crh et de HPr sont proches, mais possèdent des différences significatives dont un décalage de deux résidus dans l'appariement du feuillet [bêta] qui pourrait avoir une influence sur les natures oligomériques différentes des deux protéines. L'importante conservation des résidus de surface entre Crh et HPr au niveau du site de liaison de HPr pour leur partenaire protéique commun CcpA ainsi que la similitude des propriétés dynamiques des deux phosphoprotéines suggère que les surfaces d'interaction de Crh et de HPr pour CcpA sont semblables. Au cours d'une seconde étude, nous avons résolu la structure en solution d'un complexe composé du fragment d'ADN d(CGATCG)2 et une nouvelle drogue antitumorale en cours de développement. Les cycles aromatiques de la drogue s'intercalent entre les paires de base GC, et la chaîne latérale de l'intercalant interagit avec le petit sillon de l'ADN. Des simulations de dynamique moléculaire sans contrainte dans une boîte d'eau ont confirmé la stabilité du modèle d'intercalation. La structure de ce complexe contribue à une meilleure compréhension des mécanismes d'interaction drogue/ADN permettant de rationaliser la mise au point de la génération suivante d'agents anticancéreux.
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La structure en solution de B. subtilis Crh, une protéine du system de répression catabolique a été déterminée par RMN. Crh possède une importante identité de séquence avec HPr, une phosphoprotéine du système phosphoénolpyruvate (PEP) : carbohydrate phosphotransférase également impliquée dans la régulation catabolique des sucres chez les bactéries à Gram +. Nous avons montré que Crh forme un mélange monomère/dimère alors que HPr est monomérique. Une attribution complète de la forme monomérique de Crh a été obtenue ainsi que 60 % des résonances du squelette peptidique du dimère ; permettant l'identification de l'interface du dimère par cartographie des déplacements chimiques. Les structures des monomères de Crh et de HPr sont proches, mais possèdent des différences significatives dont un décalage de deux résidus dans l'appariement du feuillet [bêta] qui pourrait avoir une influence sur les natures oligomériques différentes des deux protéines. L'importante conservation des résidus de surface entre Crh et HPr au niveau du site de liaison de HPr pour leur partenaire protéique commun CcpA ainsi que la similitude des propriétés dynamiques des deux phosphoprotéines suggère que les surfaces d'interaction de Crh et de HPr pour CcpA sont semblables. Au cours d'une seconde étude, nous avons résolu la structure en solution d'un complexe composé du fragment d'ADN d(CGATCG)2 et une nouvelle drogue antitumorale en cours de développement. Les cycles aromatiques de la drogue s'intercalent entre les paires de base GC, et la chaîne latérale de l'intercalant interagit avec le petit sillon de l'ADN. Des simulations de dynamique moléculaire sans contrainte dans une boîte d'eau ont confirmé la stabilité du modèle d'intercalation. La structure de ce complexe contribue à une meilleure compréhension des mécanismes d'interaction drogue/ADN permettant de rationaliser la mise au point de la génération suivante d'agents anticancéreux.
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L'INTERACTION DE MACROMOLECULES BIOLOGIQUES OU LA COMPLEXATION AVEC DES LIGANDS NECESSITE DES REARRANGEMENTS CONFORMATIONNELS ESSENTIELS A LEUR ACTIVITE BIOLOGIQUE. LA MODELISATION MOLECULAIRE PERMET DE DETERMINER LES STRUCTURES A PARTIR DE PARAMETRES EXPERIMENTAUX. MON TRAVAIL DE THESE A PORTE SUR L'ETUDE DE CES REARRANGEMENTS EN UTILISANT DES DONNEES DE RMN 2D. DEUX SYSTEMES ONT ETE ETUDIES: I) UN OLIGONUCLEOTIDE, L'OPERON LACTOSE COMPLEXE OU NON A SON REPRESSEUR. II) UNE PROTEINE DE BLE TRANSPORTANT DES LIPIDES, LA LTP (EN VUE D'ETUDIER LES DIFFERENCES STRUCTURALES OBTENUES AVEC CETTE MEME PROTEINE COMPLEXEE A UN PHOSPHOLIPIDE). POUR L'OPERON LACTOSE, NOUS DISPOSIONS DE CONTRAINTES RMN SUR L'OPERATEUR ISOLE ET COMPLEXE. UNE ETUDE EFFECTUEE EN UTILISANT LE LOGICIEL AMBER EN MECANIQUE ET DYNAMIQUE MOLECULAIRE NOUS A CONDUITS A DES RESULTATS DIFFICILES A EXPLOITER. SEULE LA MECANIQUE MOLECULAIRE EN COORDONNEES INTERNES (LOGICIEL JUMNA) PERMET DE S'AFFRANCHIR DES STRUCTURES INITIALES. LES MODIFICATIONS DE STRUCTURES ENTRE L'ADN ISOLE ET COMPLEXE SONT TRES LOCALISEES ET CONCERNENT LA STRUCTURE TRES FINE COMME PAR EXEMPLE UNE COURBURE DE LA DOUBLE HELICE. DANS LE CAS DE LA PROTEINE DE BLE, LA GENERATION DE STRUCTURES SE FAIT EN PLUSIEURS TEMPS. TOUT D'ABORD, LA GEOMETRIE DES DISTANCES EN UTILISANT LE LOGICIEL DSPACE PUIS UNE ETAPE DE RECUIT SIMULE A 1000K, ET ENFIN UNE ETAPE DE DYNAMIQUE MOLECULAIRE DE 100 PS A 300K EN UTILISANT LE LOGICIEL X-PLOR. C'EST LA PREMIERE STRUCTURE DE LTP ETABLIE. CETTE PROTEINE EST FORMEE DE QUATRE FRAGMENTS HELICOIDAUX ENROULES SELON UNE SPIRALE DROITE JUSQU'A UN FRAGMENT C-TERMINAL AYANT LA FORME D'UN SAXOPHONE
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LES PROTEINES SONT DES MOLECULES INDISPENSABLES AU FONCTIONNEMENT DES CELLULES VIVANTES. COMME LEUR FONCTION DEPEND SURTOUT DE LEUR STRUCTURE TRIDIMENSIONNELLE, LA CONNAISSANCE DE CES STRUCTURES SEULES, ET MIEUX EN INTERACTION AVEC LES LIGANDS BIOLOGIQUES, PERMET DE MIEUX COMPRENDRE LEUR ACTIVITE BIOLOGIQUE. CE MANUSCRIT EST CONSACRE A L'ETUDE STRUCTURALE PAR RMN DE TROIS SYSTEMES BIOLOGIQUES DIFFERENTS. LE PREMIER SYSTEME ETUDIE EST UN ACTIVATEUR TRANSCRIPTIONNEL DU CHAMPIGNON ASPERGILLUS NIDULANS, ALCR. LE DOMAINE DE LIAISON A L'ADN, ALCR(1-60), PRESENTE DE NOMBREUSES PARTICULARITES. LA STRUCTURE A HAUTE RESOLUTION A ETE DETERMINEE AU COURS DE CETTE THESE, PAR RMN MULTIDIMENSIONNELLE ET MODELISATION MOLECULAIRE. CETTE STRUCTURE EST CARACTERISEE PAR LA PRESENCE DE 4 HELICES ALPHA. PUIS UNE STRUCTURE BIEN RESOLUE D'UN COMPLEXE ENTRE ALCR ET UNE CIBLE NUCLEOTIDIQUE A ETE OBTENUE. CETTE STRUCTURE A PERMIS DE PROPOSER DES EXPLICATIONS SATISFAISANTES AUX PARTICULARITES FONCTIONNELLES D'ALCR. AFIN DE MIEUX CARACTERISER CETTE STRUCTURE. DE NOMBREUSES EXPERIENCES RMN ONT ETE MENEES, NOTAMMENT L'ETUDE DE L'ORIENTATION SPONTANEE DU COMPLEXE DANS LE CHAMP MAGNETIQUE. LE DEUXIEME SYSTEME ETUDIE EST CELUI DE R1B, UN ELEMENT REPETE DE LA GLUTAMYL-PROLYL-ARNT-SYNTHETASE DU MAMMIFERE CRICETULLUS GRISEUS (51 ACIDES AMINES). LA STRUCTURE EST COMPOSEE DE DEUX HELICES DISPOSEES EN ROULEAU SUPERENROULE ANTIPARALLELE, DONT UNE BOUCLE OMEGA VERROUILLE L'EXTREMITE. L'ANALYSE DE CETTE STRUCTURE A PERMIS D'ASSIGNER A R1B UNE FONCTION GENERALE DE LIAISON AUX ARNS. LE TROISIEME SYSTEME ETUDIE CONCERNE LA CAPSICEINE, UNE ELICITINE SECRETEE PAR LE CHAMPIGNON PHYTOPHTHORA CAPSICII. NOUS AVONS PU DANS CE MANUSCRIT DETERMINER LA STRUCTURE TRIDIMENSIONNELLE DU COMPLEXE CAPSICEINE-ERGOSTEROL. CETTE STRUCTURE MONTRE QUE LE STEROL VIENT SE LOGER DANS UNE CAVITE HYDROPHOBE SITUEE AU CUR DE LA PROTEINE.
Author: Nicolas Duraffourg Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 174
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La protéine SufA d'Escherichia coli est une protéine homodimérique, dite d'échafaudage, qui permet l'assemblage de centres [Fe-S] avant de les transmettre à une protéine cible possèdant une fonction biologique. Elle appartient à un ensemble de protéines organisées en opéron (SUF) qui semble activé dans le cadre de stress oxydatif. Afin de mieux comprendre le mode de fixation du centre [Fe-S] par la protéine SufA, la détermination de la structure tridimensionnelle par RMN a été entreprise. Nous avons obtenu la structure monomérique de la protéine sans son centre [Fe-S] (forme apo) et effectué des études de résonance magnétique nucléaire (RMN) préliminaires de la protéine SufA avec son centre métallique reconstitué. Nous avons pu ainsi observer trois résidus cystéine, que des études biochimiques ont montré comme étant impliqués dans la chélation du centre [Fe-S], et affirmer qu'ils étaient proches du site métallique sans toutefois définir exactement le mode de coordination du centre [Fe-S]. La détermination de la structure du dimère, en cours, et des études RMN complémentaires sur l'holoprotéine (avec son centre [Fe-S]) devrait nous permettre de répondre à ces questions toujours en suspens. D'autre part nous avons observé des différences structurales par rapport aux structures cristallographiques (publiées au cours de ce travail de thèse), particulièrement dans la partie C-terminale de la protéine où se situent deux des cystéines observées
Author: Adrien Favier
Author: Adrien Favier
Author: EDITH.. GINCEL
Author: BERTRAND.. CAHUZAC![Détermination de la structure par RMN d'une protéine impliquée dans la biosynthèse de centres [Fe-S] PDF](https://books.google.com/books/content/images/frontcover/JFnKXwAACAAJ?fife=w80-h100)
Author: Nicolas Duraffourg