Etude structurale des protéines et des acides nucléiques par RMN PDF Download
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Author: Hélène Van Melckebeke Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 0
Book Description
La RMN est une méthode de choix pour la détermination de la structure tridimensionnelle des protéines et des acides nucléiques en solution. Cependant, la taille des systèmes que l'on peut étudier actuellement par RMN est limitée. Dans la première partie de ce travail, la structure du répresseur BlaI de la beta-lactarnase de B. licheniformis 749/1 et son interaction avec l'ADN ont été étudiées par RMN avec des méthodes classiques. Ces résultats ont permis de mieux caractériser la répression des gènes de plusieurs mécanismes de résistance aux antibiotiques, incluant la résistance à la méthicilline de la souche pathogène S. aureus. Le deuxième volet de ce travail concerne l'implémentation de filtres Hadamard qui augmentent la résolution des spectres dans certaines expériences de RMN multidimensionnelle. Ces filtres permettent de séparer les pics de corrélation des protéines et des acides nucléiques selon le type d'acide aminé et le type de base, respectivement. Ces développements ouvrent de nouveaux horizons vers l'étude de macromolécules biologiques de plus grosse taille par RMN.
Author: Hélène Van Melckebeke Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 0
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La RMN est une méthode de choix pour la détermination de la structure tridimensionnelle des protéines et des acides nucléiques en solution. Cependant, la taille des systèmes que l'on peut étudier actuellement par RMN est limitée. Dans la première partie de ce travail, la structure du répresseur BlaI de la beta-lactarnase de B. licheniformis 749/1 et son interaction avec l'ADN ont été étudiées par RMN avec des méthodes classiques. Ces résultats ont permis de mieux caractériser la répression des gènes de plusieurs mécanismes de résistance aux antibiotiques, incluant la résistance à la méthicilline de la souche pathogène S. aureus. Le deuxième volet de ce travail concerne l'implémentation de filtres Hadamard qui augmentent la résolution des spectres dans certaines expériences de RMN multidimensionnelle. Ces filtres permettent de séparer les pics de corrélation des protéines et des acides nucléiques selon le type d'acide aminé et le type de base, respectivement. Ces développements ouvrent de nouveaux horizons vers l'étude de macromolécules biologiques de plus grosse taille par RMN.
Author: Hélène Van Melckebeke Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 168
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La RMN est une méthode de choix pour la détermination de la structure tridimensionnelle des protéines et des acides nucléiques en solution. Cependant, la taille des systèmes que l'on peut étudier actuellement par RMN est limitée. Dans la première partie de ce travail, la structure du répresseur BlaI de la beta-lactarnase de B. licheniformis 749/1 et son interaction avec l'ADN ont été étudiées par RMN avec des méthodes classiques. Ces résultats ont permis de mieux caractériser la répression des gènes de plusieurs mécanismes de résistance aux antibiotiques, incluant la résistance à la méthicilline de la souche pathogène S. aureus. Le deuxième volet de ce travail concerne l'implémentation de filtres Hadamard qui augmentent la résolution des spectres dans certaines expériences de RMN multidimensionnelle. Ces filtres permettent de séparer les pics de corrélation des protéines et des acides nucléiques selon le type d'acide aminé et le type de base, respectivement. Ces développements ouvrent de nouveaux horizons vers l'étude de macromolécules biologiques de plus grosse taille par RMN.
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LES PROTEINES SONT DES MOLECULES INDISPENSABLES AU FONCTIONNEMENT DES CELLULES VIVANTES. COMME LEUR FONCTION DEPEND SURTOUT DE LEUR STRUCTURE TRIDIMENSIONNELLE, LA CONNAISSANCE DE CES STRUCTURES SEULES, ET MIEUX EN INTERACTION AVEC LES LIGANDS BIOLOGIQUES, PERMET DE MIEUX COMPRENDRE LEUR ACTIVITE BIOLOGIQUE. CE MANUSCRIT EST CONSACRE A L'ETUDE STRUCTURALE PAR RMN DE TROIS SYSTEMES BIOLOGIQUES DIFFERENTS. LE PREMIER SYSTEME ETUDIE EST UN ACTIVATEUR TRANSCRIPTIONNEL DU CHAMPIGNON ASPERGILLUS NIDULANS, ALCR. LE DOMAINE DE LIAISON A L'ADN, ALCR(1-60), PRESENTE DE NOMBREUSES PARTICULARITES. LA STRUCTURE A HAUTE RESOLUTION A ETE DETERMINEE AU COURS DE CETTE THESE, PAR RMN MULTIDIMENSIONNELLE ET MODELISATION MOLECULAIRE. CETTE STRUCTURE EST CARACTERISEE PAR LA PRESENCE DE 4 HELICES ALPHA. PUIS UNE STRUCTURE BIEN RESOLUE D'UN COMPLEXE ENTRE ALCR ET UNE CIBLE NUCLEOTIDIQUE A ETE OBTENUE. CETTE STRUCTURE A PERMIS DE PROPOSER DES EXPLICATIONS SATISFAISANTES AUX PARTICULARITES FONCTIONNELLES D'ALCR. AFIN DE MIEUX CARACTERISER CETTE STRUCTURE. DE NOMBREUSES EXPERIENCES RMN ONT ETE MENEES, NOTAMMENT L'ETUDE DE L'ORIENTATION SPONTANEE DU COMPLEXE DANS LE CHAMP MAGNETIQUE. LE DEUXIEME SYSTEME ETUDIE EST CELUI DE R1B, UN ELEMENT REPETE DE LA GLUTAMYL-PROLYL-ARNT-SYNTHETASE DU MAMMIFERE CRICETULLUS GRISEUS (51 ACIDES AMINES). LA STRUCTURE EST COMPOSEE DE DEUX HELICES DISPOSEES EN ROULEAU SUPERENROULE ANTIPARALLELE, DONT UNE BOUCLE OMEGA VERROUILLE L'EXTREMITE. L'ANALYSE DE CETTE STRUCTURE A PERMIS D'ASSIGNER A R1B UNE FONCTION GENERALE DE LIAISON AUX ARNS. LE TROISIEME SYSTEME ETUDIE CONCERNE LA CAPSICEINE, UNE ELICITINE SECRETEE PAR LE CHAMPIGNON PHYTOPHTHORA CAPSICII. NOUS AVONS PU DANS CE MANUSCRIT DETERMINER LA STRUCTURE TRIDIMENSIONNELLE DU COMPLEXE CAPSICEINE-ERGOSTEROL. CETTE STRUCTURE MONTRE QUE LE STEROL VIENT SE LOGER DANS UNE CAVITE HYDROPHOBE SITUEE AU CUR DE LA PROTEINE.
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L'ETUDE STRUCTURALE D'UNE PROTEINE NE SUFFIT GENERALEMENT PAS A COMPRENDRE FINEMENT SA FONCTION ET LA FACON DONT ELLE INTERAGIT AVEC SON OU SES PARTENAIRES BIOLOGIQUES. L'ETUDE DYNAMIQUE PERMET DE COMPLETER CETTE IMAGE STATIQUE DE LA MOLECULE. LE TRAVAIL QUI A ETE EFFECTUE AU COURS DE CETTE THESE EST L'ETUDE DYNAMIQUE PAR RMN DES DOMAINES DE LIAISON A L'ADN DE DEUX PROTEINES, ALCR ET FRUR, TOUTES DEUX IMPLIQUEES DANS LE PROCESSUS DE TRANSCRIPTION. L'ETUDE DE DYNAMIQUE D'ALCR A ETE EFFECTUEE SUR LE DOMAINE LIBRE MAIS AUSSI LIE A SA CIBLE NUCLEOTIDIQUE. LE SYSTEME DE SPIN QUI FUT ETUDIE EST LE SYSTEME 1 5N- 1H. CES RESULTATS ONT PERMIT DE COMPLETER CEUX DE L'ETUDE STRUCTURALE. UNE DESCRIPTION RELATIVEMENT DETAILLEE A PU ETRE FAITE SUR LA FLEXIBILITE DE LA PROTEINE LIBRE ET LIEE. LA COMPARAISON DES DEUX A PERMIS DE PROPOSER UN MODELE POUR LA RECONNAISSANCE DE L'ADN PAR ALCR. L'ETUDE DYNAMIQUE DE FRUR A ETE REALISEE SUR LE SYSTEME DE SPIN 1 3C- 1H, SUR LE DOMAINE LIBRE. UNE ETUDE DYNAMIQUE SUR LE SYSTEME 1 5N- 1H AVAIT DEJA ETE REALISEE AU LABORATOIRE. LA COMPARAISON DE NOS RESULTATS AVEC LES PRECEDENTS A PERMIS DE COMPLETER LA DESCRIPTION DE LA DYNAMIQUE INTERNE DE LA PROTEINE. DE PLUS, LA MISE EN PARALLELE DES DEUX ETUDES PERMET D'OBSERVER LES DIFFERENCES ENTRE CES DEUX TYPES D'ETUDES.
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La structure en solution de B. subtilis Crh, une protéine du system de répression catabolique a été déterminée par RMN. Crh possède une importante identité de séquence avec HPr, une phosphoprotéine du système phosphoénolpyruvate (PEP) : carbohydrate phosphotransférase également impliquée dans la régulation catabolique des sucres chez les bactéries à Gram +. Nous avons montré que Crh forme un mélange monomère/dimère alors que HPr est monomérique. Une attribution complète de la forme monomérique de Crh a été obtenue ainsi que 60 % des résonances du squelette peptidique du dimère ; permettant l'identification de l'interface du dimère par cartographie des déplacements chimiques. Les structures des monomères de Crh et de HPr sont proches, mais possèdent des différences significatives dont un décalage de deux résidus dans l'appariement du feuillet [bêta] qui pourrait avoir une influence sur les natures oligomériques différentes des deux protéines. L'importante conservation des résidus de surface entre Crh et HPr au niveau du site de liaison de HPr pour leur partenaire protéique commun CcpA ainsi que la similitude des propriétés dynamiques des deux phosphoprotéines suggère que les surfaces d'interaction de Crh et de HPr pour CcpA sont semblables. Au cours d'une seconde étude, nous avons résolu la structure en solution d'un complexe composé du fragment d'ADN d(CGATCG)2 et une nouvelle drogue antitumorale en cours de développement. Les cycles aromatiques de la drogue s'intercalent entre les paires de base GC, et la chaîne latérale de l'intercalant interagit avec le petit sillon de l'ADN. Des simulations de dynamique moléculaire sans contrainte dans une boîte d'eau ont confirmé la stabilité du modèle d'intercalation. La structure de ce complexe contribue à une meilleure compréhension des mécanismes d'interaction drogue/ADN permettant de rationaliser la mise au point de la génération suivante d'agents anticancéreux.
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LE PASSAGE DE L'ADN AUX PROTEINES EST UNE SUCCESSION DE REACTIONS COMPLIQUEES MAIS IL PEUT ETRE DECOMPOSE DE FACON SIMPLE EN DEUX ETAPES PRINCIPALES : LA TRANSCRIPTION, QUI COPIE FIDELEMENT L'INFORMATION CODEE PAR L'ADN EN MOLECULES D'ARN MESSAGER, ET LA TRADUCTION DE CES ARNS MESSAGERS EN PROTEINES. POUR ACTIVER LA TRANSCRIPTION D'UN GENE, DES FACTEURS NOMMES FACTEURS DE TRANSCRIPTION DOIVENT SE FIXER A LEURS PROMOTEURS. NOUS AVONS ETUDIE LES INTERACTIONS ADN - PROTEINE DE DEUX D'ENTRE EUX : REV-ERB ET SRY. D'UNE PART, L'ELEMENT DE REPONSE AUX HORMONES DE REV-ERB , LE 15 MERE REV-RE, A ETE MODELISE EN SE BASANT SUR LES CONTRAINTES OBTENUES PAR RMN. SOUS SA FORME LIBRE, CETTE MOLECULE D'ADN ADOPTE UNE CONFORMATION D'ADN B QUASI CANONIQUE. LES PREMIERES ETUDES SUR LE COMPLEXE REV-ERB - REV-RE MONTRENT QUE D'IMPORTANTES DEFORMATIONS DU DUPLEX D'ADN APPARAISSENT. D'AUTRE PART, LES COMPLEXES SRY-8 MERE ET SRY-14 MERE ONT ETE ANALYSES PAR RMN DU PHOSPHORE ET POUR LA PREMIERE FOIS L'ATTRIBUTION COMPLETE DE TOUS LES SIGNAUX PHOSPHORE DANS UN COMPLEXE ADN - PROTEINE A ETE REALISEE. AU NIVEAU DE L'ETAPE DE TRADUCTION, CHAQUE CODON DE L'ARN MESSAGER EST RECONNU PAR L'ANTICODON EQUIVALENT D'UN ARN DE TRANSFERT CHARGE AVEC L'ACIDE AMINE APPARENTE. LE CHARGEMENT (OU AMINOACYLATION) SPECIFIQUE D'UN ACIDE AMINE SUR SON ARN DE TRANSFERT APPARENTE EST CATALYSE PAR LES AMINOACYL-TRNA SYNTHETASES (AARSS). LA STRUCTURE DU DOMAINE C-TERMINAL DE LA TYROSINE TRNA SYNTHETASE (TYRRS) DE BACILLUS STEAROTHERMOPHILUS EST ETUDIEE PAR RMN HETERONUCLEAIRE ET L'ANALYSE DES SPECTRES TRIDIMENSIONNELLES ( 1 3C- 1 5N- 1H) NOUS A PERMIS D'IDENTIFIER LES ELEMENTS DE STRUCTURE SECONDAIRE QU'UNE ETUDE CRISTALLOGRAPHIQUE N'AVAIT PAS PU REVELER.
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DANS LE CADRE DE L'ETUDE DE LA RELATION STRUCTURE-ACTIVITE, CE TRAVAIL SE PROPOSE D'ETABLIR UNE STRATEGIE DE DETERMINATION, PAR RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE (RMN), DE STRUCTURE DE PROTEINES EN SOLUTION. POUR CE FAIRE, TOUTES LES ETAPES DE L'ETUDE CONFORMATIONNELLE D'UNE PROTEINE SONT DECRITES DEPUIS L'ECHANTILLON DANS UN TUBE RMN JUSQU'A LA STRUCTURE TERTIAIRE EN SOLUTION. DANS CETTE DEMARCHE GENERALE, L'ATTRIBUTION DES RESONANCES AUX DIVERS PROTONS EST UNE ETAPE CLE. UNE STRATEGIE ORIGINALE D'ATTRIBUTION EST DECRITE: ELLE SE COMPOSE D'UNE VARIANTE DE LA METHODE DES SIGNATURES (MAIN CHAIN DIRECTED) QUI PERMET D'IDENTIFIER RAPIDEMENT LES STRUCTURES SECONDAIRES COMPLETEES PAR L'ATTRIBUTION SEQUENTIELLE CLASSIQUE. LA METHODE A ETE APPLIQUEE A L'ATTRIBUTION COMPLETE DE DEUX TOXINES: L'ALPHA COBRATOXINE (71 ACIDES AMINES) EXTRAITE DU VENIN DU NAJA NAJA SIAMENSIS ET LA TOXINE III (64 ACIDES AMINES) DU SCORPION ANDROCTONUS AUSTRALIS HECTOR. L'ANALYSE DETAILLEE ET PRECISE DES CARTES NOESY A CONDUIT A UN GRAND NOMBRE DE CONTRAINTES DE DISTANCES INTERPROTONIQUES. CES CONTRAINTES STRUCTURALES ONT ETE INCORPOREES DANS DES CALCULS DE CONVERSION DISTANCE-GEOMETRIE (VEMBED) ET DE DYNAMIQUE MOLECULAIRE (AMBER). POUR CHACUNE DES DEUX TOXINES, UNE STRUCTURE PRELIMINAIRE EST OBTENUE ET EST ACTUELLEMENT EN COURS DE RAFFINEMENT
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LA DETERMINATION DE LA STRUCTURE ET DE LA DYNAMIQUE DES MACROMOLECULES BIOLOGIQUES, PROTEINES ET ACIDES NUCLEIQUES PRINCIPALEMENT, EST INDISPENSABLE A LA COMPREHENSION DE LEUR FONCTION ET DE LEUR MECANISME D'ACTION, DE LA CATALYSE ENZYMATIQUE A L'EXPRESSION DES GENES OU A LA RECONNAISSANCE MOLECULAIRE. LES TECHNIQUES EXPERIMENTALES LES MIEUX ADAPTEES POUR DE TELLES ETUDES SONT LA RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE (RMN) ET LA RADIOCRISTALLOGRAPHIE DES RAYONS X (RX). CES DEUX TECHNIQUES SONT COMPLEMENTAIRES. ALORS QUE LA PREMIERE METHODE S'APPLIQUE AUX MOLECULES EN SOLUTION ET DONNE DES INFORMATIONS SUR LES DISTANCES INTER-ATOMIQUES, LES ANGLES DIEDRES, ET LA DYNAMIQUE INTERNE DE LA MOLECULE, LES RX ETUDIENT LA FORME CRISTALLINE ET DONNENT DES INFORMATIONS SUR LA POSITION DES ATOMES DANS L'ESPACE. EN COMBINANT UNE DE CES DEUX METHODES AVEC LES TECHNIQUES DE MODELISATION MOLECULAIRE, ON EST EN MESURE DE DETERMINER LA CONFORMATION QU'ADOPTE LA MOLECULE ETUDIEE. NOUS AVONS ENTREPRIS DEUX ETUDES STRUCTURALES DIFFERENTES. ELLES ONT CONSISTE A DETERMINER PAR RMN MULTI-IMPULSIONNELLES ET PAR MODELISATION MOLECULAIRE LES STRUCTURES TRIDIMENSIONNELLES D'UN OLIGONUCLEOTIDE LIE PAR COVALENCE A UNE MOLECULE DE PSORALENE ET D'UNE TRIPLE HELICE D'ADN. SOUS IRRADIATION UV, LE PSORALENE PHOTO-REAGIT AVEC LES THYMINES, LIANT AINSI LES DEUX BRINS DE LA MINI DOUBLE HELICE D'ADN. L'ETUDE PAR RMN 2D ET 3D DU DUPLEX PHOTOPONTE PAR LE PSORALENE NOUS A PERMIS DE REVELER UNE STRUCTURE PARTICULIERE. LES CARACTERISTIQUES STRUCTURALES D'UNE TRIPLE HELICE ONT PU ETRE OBTENUS PAR RMN HETERONUCLEAIRE. LE MARQUAGE ISOTOPIQUE AU 13C PERMET EN EFFET D'AUGMENTER LA TAILLE LIMITE DES MACROMOLECULES BIOLOGIQUES ETUDIABLES PAR RMN ET D'ABORDER DES STRUCTURES REPUTEES DIFFICILES COMME LES TRIPLES HELICES
Author: Hélène Van Melckebeke
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