Etude par modélisation de dynamique moléculaire et spectroscopie RMN des déformations induites par la coordination du cisplatine sur l'ADN PDF Download
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Book Description
Le cisplatine, découvert par B. Rosenberg en 1965, est très utilisé en thérapie anticancéreuse. Son mécanisme d'action est encore peu connu. En couplant modélisation moléculaire et travail expérimental, la structure d'un adduit platiné sur la séquence 5' GCCG* G*GTCGC3' / 5' GCGACCCGGC3' (G* représente une guanine platinée) a été caractérisé. La description du cisplatine a dans ce but été optimisée dans le champ de force parm 98. Les sousétats BI et BII de l'ADN ont été distingués par une méthode originale utilisant la combinaison de quatre distances interprotons H2''(n)H8( n), H1'(n)H6/ 8(n+1), H2'(n)H6/ 8(n+1) et H2''(n)H6/ 8(n+1). La simulation du mode de reconnaissance de l'ensemble ADN LEF I (Lymhoïd Enhanced Factor I) a mis en évidence l'implication d'une molécule d'eau. La simulation du composé pyrazolatobisplatine sur l'ADN a indiqué sa faible courbure et une déformation globale différente de celle du cisplatine, ce qui exclut le même mode de reconnaissance.
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Le cisplatine, découvert par B. Rosenberg en 1965, est très utilisé en thérapie anticancéreuse. Son mécanisme d'action est encore peu connu. En couplant modélisation moléculaire et travail expérimental, la structure d'un adduit platiné sur la séquence 5' GCCG* G*GTCGC3' / 5' GCGACCCGGC3' (G* représente une guanine platinée) a été caractérisé. La description du cisplatine a dans ce but été optimisée dans le champ de force parm 98. Les sousétats BI et BII de l'ADN ont été distingués par une méthode originale utilisant la combinaison de quatre distances interprotons H2''(n)H8( n), H1'(n)H6/ 8(n+1), H2'(n)H6/ 8(n+1) et H2''(n)H6/ 8(n+1). La simulation du mode de reconnaissance de l'ensemble ADN LEF I (Lymhoïd Enhanced Factor I) a mis en évidence l'implication d'une molécule d'eau. La simulation du composé pyrazolatobisplatine sur l'ADN a indiqué sa faible courbure et une déformation globale différente de celle du cisplatine, ce qui exclut le même mode de reconnaissance.
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CE TRAVAIL DE MODELISATION MOLECULAIRE A POUR BUT DE TESTER ET DEVELOPPER DES METHODOLOGIES INFOGRAPHIQUES ET DE SIMULATION SUR ORDINATEUR PERMETTANT DE DETERMINER DES STRUCTURES DE CATENANDS ET CATENANTES COMPATIBLES AVEC LA RMN EN SOLUTION. NOUS AVONS MODELISE LES CATENATES-30, -27 ET LE CATENAND-30, MOLECULES SYNTHETIQUES TELLES QUE DEUX UNITES MACROCYCLIQUES SONT ENTRELACEES. POUR CELA DES SIMULATIONS DE DYNAMIQUE MOLECULAIRE SANS CONTRAINTE A 300#OK SUIVIES DE RECUIT SIMULE PARTANT DE DYNAMIQUE A 2000#OK ONT ETE EFFECTUEES. UNE ANALYSE CONFORMATIONNELLE DETAILLEE DES STRUCTURES ISSUES DE CES SIMULATIONS A ETE REALISEE EN RECHERCHANT CELLES COMPATIBLES INSTANTANEMENT AVEC LA RMN. NOUS METTONS EN EVIDENCE DES COMPORTEMENTS DYNAMIQUES DIFFERENTS DES CATENATES -30 ET -27, LIES A LA TAILLE DES UNITES MACROCYCLIQUES CONSTITUTIVES. D'AUTRES COMPOSES APPARENTES AUX CATENATES COMPLEXES NUD, CATENATE ET MONOMERE ONT ETE ETUDIES DE MEME PAR DYNAMIQUE ET MECANIQUE MOLECULAIRE ET COMPARES ENTRE EUX. AU POINT DE VUE METHODOLOGIQUE, NOUS METTONS EN EVIDENCE LES POSSIBILITES QU'OFFRE LA DYNAMIQUE MOLECULAIRE POUR EXPLORER UN ESPACE CONFORMATIONNEL, MAIS AUSSI LES DIFFICULTES D'INTEGRER DES CONTRAINTES ISSUES EN MOYENNE DE LA RMN DANS LES STRUCTURES INSTANTANES
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L'ANALYSE CONFORMATIONNELLE ET DYNAMIQUE A ETE REALISEE SUR DES FRAGMENTS DE PECTINES, LE DIMERE DE L'ACIDE DIGALACTURONIQUE ET L'ARABINOBIOSE D'UNE PART, ET DES TRIRIBONUCLEOTIDES, R(ACC) ET R(AAC) D'AUTRE PART PAR UNE APPROCHE COMBINEE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE ET MODELISATION MOLECULAIRE. L'ENSEMBLE DES CONFORMERES PRIVILEGIES ISSUS DE LA MECANIQUE MOLECULAIRE A ETE VALIDE PAR LES SIMULATIONS DES DONNEES DE RMN (CONSTANTES DE COUPLAGE ET VOLUMES NOESY) EN UTILISANT POUR CE DERNIER PARAMETRE DIFFERENTS MODELES PHYSIQUES POUR TENIR COMPTE DE LA FLEXIBILITE MOLECULAIRE. LES CALCULS REALISES A TROIS TEMPERATURES POUR LES OLIGORIBONUCLEOTIDES DONNENT UNE ESTIMATION APPROXIMATIVE DU DEGRE D'EMPILEMENT QUI REPRODUIT ASSEZ CORRECTEMENT CELUI DETERMINE PAR LA SPECTROSCOPIE OPTIQUE (UV ET DICHROISME CIRCULAIRE). LES PARAMETRES DE RELAXATION (TEMPS DE RELAXATION LONGITUDINALE ET CONSTANTES DE VITESSE DE RELAXATION CROISEE) QUI CONDUISENT AUX TEMPS DE REORIENTATION MOLECULAIRE, AUX TEMPS DE CORRELATION ET AMPLITUDE DES MOUVEMENTS INTERNES REPRODUISENT LE COMPORTEMENT DYNAMIQUE EN SOLUTION DE CES OLIGOMERES. EN PARALLELE, LES PARAMETRES DES MOUVEMENTS INTERNES SONT MIS EN EVIDENCE PAR DES SIMULATIONS DE TRAJECTOIRES DE DYNAMIQUE ET CONDUISENT A SITUER CEUX-CI SUR LA MEME ECHELLE DE TEMPS QUE LE MOUVEMENT GLOBAL. UNE APPROCHE DE L'ETUDE DE POLYSACCHARIDES NATIFS EST ABORDEE PAR RMN POUR ETABLIR L'ARCHITECTURE DES PECTINES. DES ANALYSES REALISEES A PARTIR DE MESURES QUANTITATIVES EN RMN DU PROTON ET DU CARBONE SUR DES SOLUTIONS DE CONCENTRATION CROISSANTE D'APG PERMETTENT D'EVALUER LES REGIONS DESORDONNEES DES STRUCTURES HELICOIDALES. ENFIN, L'ETUDE D'UN POLYSACCHARIDE PECTIQUE DU BOIS DE PEUPLIER EN FONCTION DES CYCLES SAISONNIERS AMENE A SUIVRE UNE VARIATION DE LA COMPOSITION EN OSES AU COURS DES SAISONS. UNE ETUDE PRELIMINAIRE SUR UN OCTAMERE R(GCUACGGC) EST ENFIN PRESENTEE, ETUDE DONT LE BUT EST D'ELUCIDER LES COMPORTEMENTS DYNAMIQUES DES TETRABOUCLES
Author: Philippe Arnaud Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 174
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Depuis 20 ans l'étude des endonucléases naturelles ou synthétiques fait l'objet d'une attention particulière dans le cadre de la recherche d'anticancéreux ou d'antiviraux. La bléomycine appartient à cette classe de molécules dont l'efficacité pour couper l'ADN par hydroxylation a inspiré et suscité le développement de nombreux agents de coupure de l'ADN dont les métalloporphyrines de manganèse. Ainsi, la meso-tetrakis(4-N-méthylpyridiniumyl)porphyrine de manganèse (MnIII-TMPyP) associée à du monopersulfate de potassium (KHSO5), un donneur d'atome d'oxygène, constitue un agent de coupure de l'ADN très efficace. L'espèce réactive de haut degré d'oxydation, créée dans le petit sillon d'un ADN double brin, est responsable de l'arrachement d'un atome d'hydrogène du carbone C5' des bases adjacentes au site de fixation de la porphyrine et provoque des coupures simple brin suivant un décalage, dans le sens 3', de trois paires de bases. Ce mécanisme de dégradation de l'ADN double brin qui impliquerait un composé à haut degré d'oxydation est comparable à celui décrit pour la bléomycine mais en diffère par la cible initiale. En l'absence de structure expérimentale, c'est en utilisant les méthodes théoriques de modélisation moléculaire que nous avons entrepris de comprendre la spécificité d'interaction de la métalloporphyrine de manganèse pour un hydrogène du carbone C5'. Les propriétés statiques et dynamiques des complexes formés par le composé oxyl-MnIV-TMPyP et le dodécamère d(5'-TCGTCAAACCGC)-d(5'-GCGGTTTGACGA) et différentes séquences mutées ont été obtenues par mécanique et dynamique moléculaire. L'utilisation de ces méthodes ne peut être envisagée que pour des complexes moléculaires complètement décrits tant par la structure que par les charges portées par les atomes. Aussi, la structure optimisée, la détermination des paramètres du champ de force et des charges partielles atomiques de la métalloporphyrine à l'état excité ont été, au préalable, calculées par la méthode DFT. Ce travail nous a permis de décrire la structure, la géométrie et les composantes énergétiques des complexes formés par oxyl-MnIV-TMPyP et différentes séquences d'ADN double brin et de proposer une cible d'attaque en accord avec les résultats expérimentaux.
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LES TECHNIQUES DE MODELISATION MOLECULAIRE PERMETTENT DE RECONSTRUIRE ET D'ETUDIER DES MODELES DE STRUCTURE 3D DE MOLECULES PROTEIQUES EN SOLUTION A PARTIR DE DONNEES DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE. DES MODELES DE STRUCTURE 3D D'UN DODECAPEPTIDE DE SYNTHESE COMPLEMENTANT UN MUTANT DE LA PHOSPHOGLYCERATE KINASE ONT ETE RESOLUS A PARTIR DE DONNEES D'EFFET NUCLEAIRE OVERHAUSER TRANSFERE. CES MODELES CONFORTENT L'HYPOTHESE DE LA COMPLEMENTATION STRUCTURALE DU MUTANT. LA MODELISATION DU COMPLEXE SOLVATE MUTANT/PEPTIDE A FAIT APPARAITRE DES LIMITES DANS LA CAPACITE DES CHAMPS DE FORCE A TRAITER LES ERREURS CONFORMATIONNELLES LOCALES. L'ETABLISSEMENT DE MODELES DE STRUCTURE 3D DE L'ALPHA-COBRATOXINE A PH NEUTRE A PERMIS D'ETUDIER, A L'ECHELLE ATOMIQUE, LES DIFFERENCES CONFORMATIONNELLES PH-DEPENDANTES DE CETTE PROTEINE. LE CHANGEMENT CONFORMATIONNEL ENTRE LES DEUX ETATS STABLES DE LA MOLECULE A ALORS ETE MODELISE PAR LA METHODE DE SIMULATION DE DYNAMIQUE DIRIGEE. CETTE TECHNIQUE A PERMIS DE METTRE EN EVIDENCE LES DIFFERENTS RESIDUS IMPLIQUES DANS LA TRANSITION
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LA RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE (RMN) PERMET D'APPORTER UN GRAND D'INFORMATIONS SUR LA STRUCTURE MOLECULAIRE. LA RMN DU PROTON #1H PERMET D'ACCEDER AUX DISTANCES INTERPROTONS EN UTILISANT LES EFFETS OVERHAUSER OU NOE. CES NOE SONT UTILISES POUR MODELISER LES STRUCTURES MOLECULAIRES PAR MECANIQUE OU DYNAMIQUE MOLECULAIRE AVEC OU SANS CONTRAINTES. LES STRUCTURES OBTENUES SONT, EN GENERAL, RAFFINEES PAR DES METHODES DE CALCUL EN RETOUR QUI CONSISTENT A MINIMISER UNE FONCTION DU TYPE (A-A#0)#2 OU A#0 REPRESENTE LA VALEUR EXPERIMENTALE. CE TRAVAIL CONSISTE A DEVELOPPER UNE METHODE GLOBALE D'OPTIMISATION DE STRUCTURE UTILISANT DIRECTEMENT LES INTENSITES NOE. UN NOUVEAU POTENTIEL DE CONTRAINTE A ETE INTEGRE DANS UN PROGRAMME DE CALCUL APPELE MUNIC (MODELLING USING NOE INTENSITY CONSTRAINT) S'ARTICULANT AUTOUR DU LOGICIEL DE MODELISATION MOLECULAIRE GROMOS. CETTE NOUVELLE TECHNIQUE A ETE APPLIQUEE A L'ETUDE DE LA STRUCTURE TRIDIMENSIONNELLE DE LA STENDOMYCINE, LIPOPEPTIDE CYCLIQUE ANTIFONGIQUE. LES QUALITES DE CONVERGENCE DU POTENTIEL DE CONTRAINTE DEVELOPPE ONT ETE MONTREES. IL EST TOUT A FAIT ENVISAGEABLE DE CONDUIRE UNE SIMULATION DE DYNAMIQUE MOLECULAIRE AVEC CONTRAINTES D'INTENSITES NOE DANS LE BUT DE DECRIRE LA DYNAMIQUE INTERNE DES SYSTEMES BIOLOGIQUES
Author: Stéphane Téletchéa
Author: Stéphane Téletchéa
Author: Olivier Delalande
Author: LONG-HA.. BACH
Author: NADIA.. BOUCHEMAL-CHIBANI
Author: Philippe Arnaud
Author: Éric Leroy
Author: BERNARD.. STAWARZ