Essai clinique international de phase I/II en oncologie PDF Download
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Author: Marion Autour Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 98
Book Description
Tout au long de sa vie, le médicament est régi par des réglementations internationales. La recherche biomédicale, particulièrement, requiert le suivi des règles très strictes, depuis la demande d’autorisation d’essai clinique des autorités compétentes et des comités d’éthique, à la soumission des données par autorisation de mise sur le marché. L’étude clinique CL1-78454-001 est un essai de phase I/II international, multicentrique, ouvert, et non-randomisé, d’escalade de dose et d’évaluation de l’efficacité de la molécule S78454 ou abexinostat, inhibiteur d’histone dé-acétylase. A travers cette étude, la tolérance, le profil de sécurité initial, et la dose maximale tolérée de ce médicament expérimental seront déterminés, et des informations préliminaires sur l’activité anti-tumorale dans le lymphome de Hodgkin, le lymphome non Hodgkinien, et la leucémie lymphoïde chronique seront recueillies. La phase I permettra notamment de définir le schéma de prise optimal et la dose associée qui seront étudiés ensuite, lors de la phase II. Ce mémoire a pour objectif de présenter la réalisation de cet essai clinique de phase I/II en cancérologie dans son contexte organisationnel, réglementaire et clinique, en détaillant les étapes de la vie et du développement d’un médicament, les différents acteurs prenant part à la recherche clinique et les lois la régissant, ainsi que la physiopathologie et la prise en charge usuelle des hémopathies malignes traitées dans le cadre de cet essai.
Author: Marion Autour Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 98
Book Description
Tout au long de sa vie, le médicament est régi par des réglementations internationales. La recherche biomédicale, particulièrement, requiert le suivi des règles très strictes, depuis la demande d’autorisation d’essai clinique des autorités compétentes et des comités d’éthique, à la soumission des données par autorisation de mise sur le marché. L’étude clinique CL1-78454-001 est un essai de phase I/II international, multicentrique, ouvert, et non-randomisé, d’escalade de dose et d’évaluation de l’efficacité de la molécule S78454 ou abexinostat, inhibiteur d’histone dé-acétylase. A travers cette étude, la tolérance, le profil de sécurité initial, et la dose maximale tolérée de ce médicament expérimental seront déterminés, et des informations préliminaires sur l’activité anti-tumorale dans le lymphome de Hodgkin, le lymphome non Hodgkinien, et la leucémie lymphoïde chronique seront recueillies. La phase I permettra notamment de définir le schéma de prise optimal et la dose associée qui seront étudiés ensuite, lors de la phase II. Ce mémoire a pour objectif de présenter la réalisation de cet essai clinique de phase I/II en cancérologie dans son contexte organisationnel, réglementaire et clinique, en détaillant les étapes de la vie et du développement d’un médicament, les différents acteurs prenant part à la recherche clinique et les lois la régissant, ainsi que la physiopathologie et la prise en charge usuelle des hémopathies malignes traitées dans le cadre de cet essai.
Book Description
Les phases I ou II des essais cliniques en oncologie pédiatrique sont communément associées à des bénéfices faibles ou limités avec des risques potentiels. Le but de cette étude était de décrire les caractéristiques à l’inclusion des patients, afin de déterminer des facteurs pronostics de toxicité, d'analyser la réponse au traitement et la survie. Nous avons étudié tous les patients qui ont participé à un essai clinique de phase I ou de phase II d’agents cytotoxiques ou de thérapies ciblées menés dans le département de pédiatrie de l'Institut Gustave Roussy sur une période allant de Janvier 2000 à Décembre 2009.Nous avons analysé 13 essais incluant 163 patients. Le contrôle de la maladie (réponse objective plus stabilisation de la maladie) a été obtenue chez 42% des patients ; 6.3% ont obtenu une réponse objective. Cinquante huit pour cent des patients avaient au moins un épisode de toxicité grade 3 ou 4. La survie médiane sans progression de la maladie était de quatre mois et la survie globale médiane était de neuf mois. En analyse multi-variée, les facteurs pronostiques de toxicité étaient un traitement par un agent cytotoxique, ou plus de 2 lignes de traitement avant l’inclusion. ECOG 2 ou 3, un traitement préalable par radiothérapie, l’utilisation quotidienne de morphiniques sont corrélées dans l'analyse multi-variée à un risque de décès.Les essais cliniques de phase I et II en oncologie pédiatrique sont sûrs et sont associés à un bénéfice clinique chez une proportion conséquente de patients.
Author: Marion Vincendet Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 300
Book Description
En Asie, et plus spécifiquement au Japon et en Chine, le marché de l'oncologie est un domaine thérapeutique grandissant et attractif pour les européens. C'est pourquoi, l'Europe cherche à mettre sur le marché ses molécules mais se retrouve confronté à plusieurs obstacles. En effet, un développement spécifique chez les asiatiques est nécessaire. Pour cela, il faut penser au contexte réglementaire et éthique qui est respectivement pointilleux et laxiste, au délai et coût de soumission d'une étude clinique, au patient qui n'est pas le même d'un point de vue génétique, à la culture asiatique qui est plutôt fermée aux autres, à la prise en charge médicale qui varie entre médecine traditionnelle et innovation et aussi à la place de cette recherche anticancéreuse qui avance à deux vitesses. Plusieurs stratégies de développement existent. Pour les médicaments dénués de sensibilité ethnique, un développement global ou un développement utilisant les études de bridging est possible. Pour les médicaments sensibles aux facteurs ethniques, un développement séparé s'impose. La solution pour limiter le drug-lag (délai de mise sur le marché) est d'évaluer assez tôt la sensibilité ethnique afin de pouvoir envisager un développement global.
Author: Annaëlle David Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 160
Book Description
Le développement clinique et plus particulièrement l'essai clinique est une étape critique dans tout le processus de naissance d'un médicament. Dans le contexte actuel de globalisation, les essais cliniques internationaux sont devenus quasi incontournables dans le développement clinique d'un médicament. Ils permettent de faciliter la mise sur le marché plus précoce de nouveaux médicaments et d'accélérer la phase de recrutement d'un essai tout en limitant l'impact budgétaire. La coordination d'essais cliniques internationaux est cependant soumise à de nombreuses contraintes spécifiques : environnement réglementaire exigeant et variable selon les pays, impératifs de qualité dans le recueil des données, contraintes linguistiques et culturelles et difficultés logistiques accrues. La coordination d'un essai clinique à l'international demande donc des compétences variées tant scientifiques qu'organisationnelles mais surtout une grande capacité d'adaptation. A travers l'exemple de la gestion d'un essai international au sein d'une CRO, des solutions concrètes mises en place pour faire face à ces défis sont présentées.
Author: Fabienne Le Gac Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 51
Book Description
Partant du principe que l'efficacité et la toxicité augmentent avec la dose, un essai clinique de phase 1 en cancérologie visera à déterminer la dose maximale tolérable (DMT) du cytoxique en recherchant l'apparition de toxicités limitantes (TL). De nombreuses méthodologies ont été proposées. La méthode 3+3 reste la plus représentée malgré son manque de précision pour déterminer la DMT et sa tendance à inclure de nombreux patients à des doses inefficaces. Nous proposons ici une nouvelle méthodologie, le schéma pyramidal. Cette méthode algorithmique prévoit d'inclure N patients à chaque palier de dose n°N. MÉTHODE : Le schéma pyramidal a été comparé à la méthode 3+3 par simulation par événements discrets. Les critères d'efficacité des méthodes étaient la capacité à déterminer la DMT, le nombre de patients nécessaires à la réalisation de l'essai, le mombre de patients traités à des doses infra- et supra-thérapeutiques et le nombre de TL observées par essai. RÉSULTATS : Aucune des méthodologies ne s'est révélée être la plus efficace en réunissant tous les critères d'évaluation pour l'ensemble des scenarii envisagés. La méthode pyramidale a présenté de meilleures performances dans la majorité des cas pour sa capacité à s'arrêter à la DMT, à inclure moins de patients et à traiter moins de patients à des doses infra-thérapeutiques. Cette étude de simulation suggère qu'à chaque médicament et à chaque maladie, il existe une méthodologie optimale pour atteindre les objectifs des essais de phase 1 en cancérologie. La simulation par événements discrets est un outil flexible et facilement accessible permettant d'étudier les méthodes les plus appropriées à mettre en oeuvre.
Author: Lisa Belin Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 0
Book Description
La phase II d'un essai clinique représente une étape importante de l'évaluation d'une thérapeutique. Il s'agit d'une étape de sélection ayant pour objectif d'identifier les traitements efficaces, qui seront évalués de manière comparative en phase III, et ceux qui, jugés inefficaces seront abandonnés. Le choix du critère de jugement et la règle de décision sont les éléments essentiels de cette étape de l'essai clinique. En cancérologie, le critère de jugement est principalement de nature binaire (réponse au traitement). Cependant, depuis quelques années, les essais de phase II considèrent également les délais d'événement censurés ou non (délai de survie sans progression). Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à ces deux types de critères dans le cas de plans d'expérience à deux étapes comportant une possibilité d'arrêt précoce pour futilité. Les conditions réelles des phases II voient souvent la réalisation pratique de l'essai s'écarter du protocole défini a priori. Les cas les plus fréquents sont l'impossibilité d'évaluer le patient (liée par exemple à un événement intercurrent) ou la réalisation d'un suivi trop court. L'objectif de ce travail de thèse était d'évaluer les répercussions entrainées par ces modifications et de proposer des solutions alternatives. Ce travail comporte deux parties principales. Dans la première partie, nous traitons d'un critère de jugement binaire avec patients non évaluables ; dans la seconde d'un critère censuré avec un suivi plus court. Lorsque le critère de jugement est binaire, le plan d'expérience dit « de Simon » est le plus souvent utilisé. Mais ce plan d'expérience nécessite que la réponse de tous les sujets inclus soit connue au temps d'intérêt clinique choisi. En conséquence, comment devons-nous analyser les résultats de l'essai lorsque certains patients sont non évaluables et quelles sont les conséquences sur les caractéristiques opérationnelles de ce plan ? Plusieurs stratégies ont été envisagées (exclusion, remplacement ou considération des patients non évaluables comme des échecs), l'étude de simulation que nous avons réalisée dans le cadre de ce travail montre qu'aucune de ces stratégies ne permet de respecter les risques de première et de seconde espèce fixés a priori. Pour pallier à ces défaillances, nous avons proposé une stratégie dite de « sauvetage » qui repose sur une reconstruction du plan de Simon à partir des probabilités de réponse sous les hypothèses nulle et alternative sachant que le patient est évaluable. Les résultats de nos études de simulations montrent que cette stratégie permet de minimiser les déviations aux risques de première et de seconde espèce alors qu'il y a moins d'information que planifiée dans l'essai. Depuis la dernière décennie, de nombreux schémas considérant les délais d'événement ont été développés. En pratique, l'approche naïve estime la survie sans progression par un taux brut à un temps fixé et utilise un schéma de Simon pour établir une règle de décision. Case et Morgan ont proposé en 2003 un plan d'expérience comparant les taux de survie sans progression estimés à un temps choisi. Considérant l'ensemble du suivi, Kwak et al. (2013) ont proposé d'utiliser la statistique dite du one-sample log-rank pour comparer la courbe de survie sans progression observée à une courbe théorique. Ce dernier schéma permet d'intégrer le maximum d'information disponible et ainsi d'inclure moins de patients pour tester les mêmes hypothèses. Ce plan d'expérience nécessite cependant un suivi de tous les patients de leur inclusion jusqu'à la fin de l'essai. Cette hypothèse semble peu réaliste ; en conséquence, nous avons proposé une nouvelle stratégie basée sur une modification du schéma de Kwak pour un suivi réduit. (...).
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Les rapports intégrés d'essais cliniques sont rédigés conformément aux recommandations ICH (International Conference on Harmonisation) en vigueur (structure and content of clinical study report ; step 5- 1996-E3) qui proposent un plan standard pour tous les rapports. Ces recommandations sont aisément suivies lors de la rédaction des rapports intégrés d'essais cliniques de phase II et III mais sont bien moins adaptées aux rapports intégrés d'essais cliniques de phase I. La présente thèse met en évidence les difficultés (par exemple, la présentation des résultats d'efficacité en section 12 du rapport n'a pas lieu d'être dans les rapports d'essais cliniques de phase I) de mise en place des recommandations ICH et propose un plan standard élaboré en respectant les 3 critères principaux suivants : - plan qui respecte le format universel-plan qui respecte les recommandations ICH en vigueur - plan adapté à tous les types d'essais cliniques de phase I
Author: Marion Autour
Author: Marion Autour
Author: Raymonda Fahd
Author: Sophie Péluchon
Author: Marion Vincendet
Author: Annaëlle David
Author: Fabienne Le Gac
Author: Lisa Belin
Author: Corinne Ghienne
Author: ANNE.. CUSIN GOGAT
Author: Institut national du cancer (France)