Contribution à l'étude des interactions entre lipides et protéines dans quelques systèmes naturels et reconstitués d'intérêt biologique PDF Download
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Etude du rôle de l’insaturation des chaînes paraffiniques des lipides sur les interactions lipide-protéine et sur la transition conformationnelle ordre-desordre des chaînes paraffiniques. Etude des systèmes : acide phosphatidique-eau et acide phosphatidique-protéine-eau. Etude des interactions entre quelques composants de la Myéline : structure d’une phase lamellaire formée avec des protéines basiques et de lipides acides, et dont la distance de répétition est comprise entre 150 et 180 Å. Etude par diffusion centrale des rayons X d’une lipoprotéine de sérum humain.
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Etude du rôle de l’insaturation des chaînes paraffiniques des lipides sur les interactions lipide-protéine et sur la transition conformationnelle ordre-desordre des chaînes paraffiniques. Etude des systèmes : acide phosphatidique-eau et acide phosphatidique-protéine-eau. Etude des interactions entre quelques composants de la Myéline : structure d’une phase lamellaire formée avec des protéines basiques et de lipides acides, et dont la distance de répétition est comprise entre 150 et 180 Å. Etude par diffusion centrale des rayons X d’une lipoprotéine de sérum humain.
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Darwin a révélé au monde que les espèces vivantes ne cessent jamais d'évoluer, mais les mécanismes moléculaires de cette évolution restent le sujet de recherches intenses. La biologie systémique propose que les relations entre génotype, environnement et phénotype soient sous-tendues par un ensemble de réseaux moléculaires dynamiques au sein de la cellule, mais l'organisation de ces réseaux demeure mystérieuse. En combinant des concepts établis en biologie évolutive et systémique avec la cartographie d'interactions protéiques et l'étude des méthodologies d'annotation de génomes, j'ai développé de nouvelles approches bioinformatiques qui ont en partie dévoilé la composition et l'organisation des systèmes cellulaires de trois organismes eucaryotes : la levure de boulanger, le nématode Caenorhabditis elegans et la plante Arabidopsis thaliana. L'analyse de ces systèmes m'a conduit à proposer des hypothèses sur les principes évolutifs des systèmes biologiques. En premier lieu, je propose une théorie selon laquelle la traduction fortuite de régions intergéniques produirait des peptides sur lesquels la sélection naturelle agirait pour aboutir occasionnellement à la création de protéines de novo. De plus, je montre que l'évolution de protéines apparues par duplication de gènes est corrélée avec celle de leurs profils d'interactions. Enfin, j'ai mis en évidence des signatures de la co-évolution ancestrale hôte-pathogène dans l'organisation topologique du réseau d'interactions entre protéines de l'hôte. Mes travaux confortent l'hypothèse que les systèmes moléculaires évoluent, eux aussi, de manière darwinienne.
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L'HETEROGENEITE DES MEMBRANES LIPIDIQUES SE CARACTERISE PAR LA DISTINCTION ENTRE PHOSPHOLIPIDES ZWITTERIONIQUES ET PHOSPHOLIPIDES CHARGES NEGATIVEMENT. CE TRAVAIL PEUT DIFFERENCIER LES MODES D'INTERACTION DE CES DEUX TYPES DE LIPIDES AVEC DES PEPTIDES OU DES PROTEINES MEMBRANAIRES
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En nutrition parentérale, les lipides sont apportés sous forme d'émulsions lipidiques intraveineuses (ILE) constituées de particules riches en triglycérides (TGRP) ou en phospholipides. In vitro ou dès leur entrée dans la circulation, ces particules interagissent avec les lipoprotéines (acquisition d'apolipoprotéines et échanges de lipides). Nous avons mis en évidence un autre type d'interaction entre lipoprotéines de densité légère (LDL) et TGRP d'ILE. Après incubation, des apo B, apolipoprotéines structurales non échangeables des LDL, sont dosées dans une fraction contenant les TGRP. Ceci suggère la formation d'un complexe LDL-TGRP, isolable par ultracentrifugation ou par chromatographie, et visible en microscopie électronique [...]
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UNE ETAPE IMPORTANTE DU TRANSPORT INVERSE DU CHOLESTEROL NECESSITE L'INTERACTION DES LIPOPROTEINES DE HAUTE DENSITE (HDL) ET DE LA PROTEINE DE TRANSFERT DES ESTERS DE CHOLESTEROL. LE BUT DE CE TRAVAIL EST D'ANALYSER LES PARAMETRES QUI REGISSENT CETTE INTERACTION. DANS UN PREMIER TEMPS, NOUS AVONS PROCEDE A UNE ETUDE PHYSIQUE DES HDL3. L'UTILISATION DE LA BALANCE A FILM ET DE LA TECHNIQUE DE MONOCOUCHES NOUS A PERMIS DE MONTRER QUE L'ETALEMENT DES HDL3 A L'INTERFACE AIR/EAU PROVOQUE LEUR DESTABILISATION ET LA LIBERATION DU CONTENU DE LEUR NOYAU. LE FILM OBTENU EST COMPOSE DE LIPIDES ET D'APOLIPOPROTEINES ET SON COMPORTEMENT EST PRINCIPALEMENT GERE PAR LES APOLIPOPROTEINES ET PAR LES INTERACTIONS EXISTANT ENTRE APOLIPOPROTEINES-LIPIDES. L'EXPULSION DES APOLIPOPROTEINES A PARTIR DU FILM HDL3 EST PRESSION-DEPENDANTE ET S'ACCOMPAGNE DE L'EXPULSION DES LIPIDES. CES RESULTATS SONT CONFIRMES PAR L'ANALYSE DU FILM OBTENU A PARTIR DE L'ETALEMENT DES HDL3, A DIFFERENTS NIVEAUX DE COMPRESSIONS, PAR MICROSCOPIE DE FORCE ATOMIQUE. LA TECHNIQUE DE MONOCOUCHES NOUS A AUSSI PERMIS DE MONTRER QUE L'ADSORPTION DE LA CETP AUX MONOCOUCHES FORMEES DE PHOSPHOLIPIDES (PL) EXTRAITS D'HDL3 EST DEPENDANTE DE LA PRESSION DE SURFACE DE CELLES-CI. DE MEME L'AFFINITE DE LA CETP VIS A VIS DES MONOCOUCHES MIXTES FORMEES DE PHOSPHOLIPIDES ET DU CHOLESTEROL LIBRE (CL) OU DE PHOSPHOLIPIDES, DU CHOLESTEROL LIBRE ET DU CHOLESTEROL ESTERIFIE, APPARAIT MEILLEURE COMPAREE A CELLE VIS A VIS DES MONOCOUCHES DE PHOSPHOLIPIDES SEULS. UNE TECHNIQUE RECENTE UTILISANT LES BIOCAPTEURS (LA TECHNOLOGIE BIA : BIOMOLECULAR INTERACTION ANALYSIS). REVELE UNE FAIBLE INTERACTION CETP-HDL3 ET SUGGERE QUE LA CETP FAVORISE LA FORMATION D'UN COMPLEXE DE COLLISION ENTRE HDL3 ET LDL DANS LEQUEL LES LDL SERAIENT LOCALISEES AU CENTRE. L'IMPORTANCE DES INTERACTIONS APOLIPOPROTEINES-LIPIDES CONSTITUANT LES HDL3, DANS L'INTERACTION CETP-HDL3 A ETE TESTEE LORS DE LA GLYCATION IN VITRO DES HDL3. EN EFFET LA GLYCATION IN VITRO DES HDL3 INDUIT UNE AUGMENTATION DE L'ACTIVITE DE LA CETP. CE CHANGEMENT SERAIT DU A UNE DIMINUTION DE LA COHESION DES COMPLEXES APOLIPOPROTEINES-LIPIDES QUI RETENTIRAIT SUR L'INTEGRITE STRUCTURALE DES HDL3.
Author: Jonathan Khao Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages : 125
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Dans leurs membranes natives, les protéines membranaires peuvent former des assemblages multimériques impliqués dans un grande variété de processus biologiques, de la transduction du signal à la structuration d'organelles. Leur agrégation est influencée par relations qu'elles entretiennent avec la membrane. Au cours de cette thèse, j'étudie l'influence mutuelle des protéines membranaires et de leur environnement au moyen de simulations numériques. L'étude d'un un complexe peptide-détergent modèle a révélé la présence d'une compétition entre deux forces : la cohésion entre les détergents maintenant la structure micellaire, et les interactions adhésives à certaines surfaces peptidiques. L'équilibre entre ces forces conduit à une frustration du système et à l'exposition de surfaces hydrophobes au solvant, expliquant les phénomènes d'agrégations observées expérimentalement. Ces résultats montrent l'importance de la topologie des surfaces du peptide dans l'organisation du complexe. Pour caractériser l'influence de la composante protéique sur les amphiphiles, un estimateur d'entropie configurationelle des chaînes grasses a été développé. Les mesures réalisées sur 15 systèmes membranaires gros grains montrent que la capacité des protéines à apparier l'épaisseur hydrophobe membranaire à la leur est le facteur principal responsable des variations entropiques. Cependant, au delà des simples contributions de l'épaisseur hydrophobe protéique, la diversité des comportements observés dans la première couche de lipides au contact avec la protéine montre bien un rôle de la topologie dans la modulation des interactions. Les variations observées à plus longues distances semblent alors être un facteur clé dans les interactions entre protéines membranaires. Dans le cadre d'une collaboration, la description d'un membranaire par microscopie à force atomique haute vitesse a permis de caractériser le paysage énergétique des interactions entre protéines membranaires. En combinant ces résultats avec ceux obtenus par simulations de dynamiques moléculaires, des chemins basses énergies on pu être identifiés et soulignent de nouveau l'importance des lipides dans l'organisation et la dynamique des agrégats protéiques. L'ensemble de ces données permettent alors de mieux comprendre l'influence mutuelle entre les protéines et les amphiphiles constituant leur environnement et les phénomènes d'agrégation protéiques dans un contexte biologique et expérimental.
Author: Jing Wong Publisher: ISBN: Category : Languages : fr Pages :
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CETTE THESE S'ADRESSE AU PROBLEME DES INTERACTIONS MOLECULAIRES EXISTANT DANS LES SYSTEMES MEMBRANAIRES ET RESPONSABLES DE L'ORGANISATION DES MOLECULES DANS CES SYSTEMES. LA METHODE UTILISEE CONSISTE ESSENTIELLEMENT A CALCULER LES ENERGIES D'INTERACTION MOLECULAIRE QUI ENTRENT EN JEU DANS LES SYSTEMES CONCERNES ET A ANALYSER LES STRUCTURES MOLECULAIRES CORRESPONDANT AUX ENERGIES OPTIMALES. DIVERS SYSTEMES COMPORTANT: 1) DES MOLECULES LIPIDIQUES DE GLYCERYLMONOOLEATE, 2) UN MONOMERE DE GRAMICIDINE A AU SEIN DE MOLECULES DE GLYCERYLMONOOLEATE, 3) DIVERS MELANGES D'ALPHA-HELICES HYDROPHOBES ET DE CHAINES HYDROCARBONEES LIPIDIQUES, ONT ETE SYSTEMATIQUEMENT ETUDIES. POUR TENIR COMPTE DE LA PARTICULARITE DU SYSTEME MEMBRANAIRE, NOUS AVONS DEVELOPPE UN PROCEDE FLATER, CAPABLE DE MINIMISER L'ENERGIE MOLECULAIRE D'UN RESEAU BI-DIMENSIONNEL. LES RESULTATS OBTENUS APPORTENT DES INFORMATIONS SUR LES CONFORMATIONS ET L'ORGANISATION DES MOLECULES DE GLYCERYLMONOOLEATE EN RESEAU BI-DIMENSIONNEL, SUR LES PROPRIETES ELECTROSTATIQUES DES MEMBRANES (MONOCOUCHE ET BICOUCHE) CONSTITUEES DE CES MOLECULES, SUR LES INFLUENCES MUTUELLES ENTRE CES LIPIDES ET UN POLYPEPTIDE, LA GRAMICIDINE A, AINSI QUE SUR LES FACTEURS ENERGETIQUES CONTROLANT LA FORMATION DE PAQUETS D'ALPHA-HELICES DANS LES MEMBRANES
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Les liposomes sont des structures sphériques formés par l'auto-assemblage de molécules amphiphiles sous forme d'une bicouche. Cette bicouche sépare le volume intérieur du liposome du milieu extérieur, de la même manière que les membranes cellulaires. Les liposomes sont donc des modèles de membranes cellulaires et sont formulés pour étudier les processus biologiques qui font intervenir la membrane (transport de molécules à travers la membrane, effets des charges en surface, interactions entre la matrice lipidique et d'autres molécules, etc.). Parce qu'ils peuvent encapsuler une solution aqueuse en leur volume intérieur, ils sont aussi utilisés aujourd'hui comme nanovecteurs de principes actifs. Nous avons formulé des liposomes non-phospholipidiques riches en stérol que nous avons appelés stérosomes. Ces stérosomes sont composés d'environ 30 % d'amphiphiles monoalkylés et d'environ 70 % de stérols (cholestérol, Chol, et/ou sulfate de cholestérol, Schol). Quand certaines conditions sont respectées, ces mélanges sont capables de former une phase liquide ordonnée (Lo) pour donner, par extrusion, des vésicules unilamellaires. Certaines de ces nouvelles formulations ont été fonctionnalisées de manière à libérer leur contenu en réponse à un stimulus externe. En incorporant des acides gras dérivés de l'acide palmitique possédant différents pKa, nous avons pu contrôler le pH auquel la libération débute. Un modèle mathématique a été proposé afin de cerner les paramètres régissant leur comportement de libération. En incorporant un amphiphile sensible à la lumière (un dérivé de l'azobenzène), les liposomes formés semblent répondre à une radiation lumineuse. Pour ce système, il serait probablement nécessaire de tracer le diagramme de phase du mélange afin de contrôler la photo-libération de l'agent encapsulé. Nous avons aussi formulé des liposomes contenant un amphiphile cationique (le chlorure de cétylpyridinium). En tant que nanovecteurs, ces stérosomes montrent un potentiel intéressant pour la libération passive ou contrôlée de principes actifs. Pour ces systèmes, nous avons développé un modèle pour déterminer l'orientation des différentes molécules dans la bicouche. La formation de ces nouveaux systèmes a aussi apporté de nouvelles connaissances dans le domaine des interactions détergents-lipides. Aux nombreux effets du cholestérol (Chol) sur les systèmes biologiques, il faut ajouter maintenant que les stérols sont aussi capables de forcer les amphiphiles monoalkylés à former des bicouches. Cette nouvelle propriété peut avoir des répercussions sur notre compréhension du fonctionnement des systèmes biologiques. Enfin, les amphiphiles monoalkylés peuvent interagir avec la membrane et avoir des répercussions importantes sur son fonctionnement. Par exemple, l'effet antibactérien de détergents est supposé être dû à leur insertion dans la membrane. Cette insertion est régie par l'affinité existant entre le détergent et cette dernière. Dans ce cadre, nous avons voulu développer une nouvelle méthode permettant d'étudier ces affinités. Nous avons choisi la spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS) pour sa sensibilité. Les hypothèses permettant de déterminer cette constante d'affinité se basent sur l'incapacité du détergent à exalter le signal SERS lorsque le détergent est inséré dans la membrane. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus par titration calorimétrique isotherme (ITC). Les résultats ont montré des différences. Ces différences ont été discutées.
Author: Leonardo Mateu
Author: Leonardo Mateu
Author: Anne-Ruxandra Carvunis
Author: MICHEL.. ROUX
Author: Nathalie Chanson
Author: BOUCHRA.. LEMKADEM
Author: Jonathan Khao
Author: Yves Bonhomme
Author: Jing Wong
Author: Marianne Huet
Author: Thida Phoeung